MM3122: COVID-19 विरूद्ध नवीन अँटीव्हायरल औषधासाठी आघाडीचा उमेदवार

TMPRSS2 हे COVID-19 विरुद्ध विषाणूविरोधी औषधे विकसित करण्यासाठी एक महत्त्वाचे औषध लक्ष्य आहे. MM3122 हा आघाडीचा उमेदवार आहे ज्याने विट्रो आणि प्राण्यांच्या मॉडेल्समध्ये आशादायक परिणाम दाखवले आहेत.  

कादंबरीचा शोध सुरू आहे विषाणूविरोधी औषधे COVID-19 विरुद्ध, एक असा आजार आहे ज्याने गेल्या 2 वर्षांत कहर केला आहे आणि जगातील अनेक देशांच्या अर्थव्यवस्था खाली आणल्या आहेत. ACE2 रिसेप्टर आणि टाइप 2 ट्रान्समेम्ब्रेन सेरीन प्रोटीसेस (TMPRSS2) हे दोन्ही औषध शोधासाठी उत्कृष्ट लक्ष्ये दर्शवतात कारण ते दोन्ही फुफ्फुसाच्या उपकला पेशींमध्ये विषाणूच्या प्रवेशास सुलभ करतात.¹. चे रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (RBD). सार्स-कोव्ह -2 व्हायरस स्वतःला ACE2 रिसेप्टरशी जोडतात आणि TMPRSS2 प्रथिने व्हायरसच्या स्पाइक (एस) प्रथिनांना तोडण्यास मदत करते, ज्यामुळे विषाणूचा प्रवेश सुरू होतो आणि रोगप्रतिकारक प्रणालीतून बाहेर पडण्यास मदत होते.². हा पुनरावलोकन लेख मानवी लोकसंख्येमध्ये TMPRSS2 ची भूमिका आणि अभिव्यक्ती यावर लक्ष केंद्रित करेल आणि ते अवरोधक विकसित करण्यासाठी आणि MM3122 च्या विकासासाठी एक आकर्षक उपचारात्मक लक्ष्य का म्हणून प्रस्तुत करते.³, कादंबरी औषध जे TMPRSS2 इनहिबिटर म्हणून काम करते. 

TMPRSS2 सेरीन प्रोटीज कुटुंबातील सदस्य आहे आणि मानवी शरीरात होणाऱ्या अनेक पॅथॉलॉजिकल आणि फिजियोलॉजिकल प्रक्रियांसाठी जबाबदार आहे. TMPRSS2 मेम्ब्रेन फ्यूजन दरम्यान SARS-CoV-2 स्पाइक प्रथिने तोडते आणि सक्रिय करते, ज्यामुळे यजमान पेशींमध्ये व्हायरल प्रवेश वाढतो. अभ्यासांनी अनुवांशिक फरक, लिंग फरक आणि TMPRSS2 चे अभिव्यक्ती नमुने यांचा संवेदनाक्षमता आणि तीव्रतेशी संबंध जोडला आहे. Covid-19 आजार. हे दर्शविले गेले आहे की TMPRSS2 क्रियाकलाप इटालियन लोकसंख्येमध्ये पूर्व आशियाई आणि युरोपियन समकक्षांपेक्षा जास्त होता ज्यामुळे इटलीमध्ये कोविड-19 रोगाचा मृत्यू आणि तीव्रता जास्त होती.⁴. याव्यतिरिक्त, TMPRSS2 ची अभिव्यक्ती वयानुसार वाढते ज्यामुळे वृद्ध लोकांना COVID-19 साठी अधिक असुरक्षित बनते⁵. आणखी एका अभ्यासात असे दिसून आले आहे की उच्च टेस्टोस्टेरॉन पातळी वाढलेल्या TMPRSS2 अभिव्यक्तीशी जोडलेली आहे¹, त्यामुळे वृद्ध वयोगटातील महिलांच्या तुलनेत पुरुष लोकसंख्या COVID-19 साठी अधिक असुरक्षित बनते. TMPRSS2 ची उच्च अभिव्यक्ती पुरुषांमध्ये प्रोस्टेट कर्करोगाच्या विकासामध्ये गुंतलेली आहे⁶. 

MM3122 चा विकास तर्कसंगत स्ट्रक्चरल आधारित होता औषध डिझाइन हे ketobenzothiazoles म्हणून ओळखल्या जाणाऱ्या संयुगांच्या वर्गाशी संबंधित आहे, जे संरचनात्मकदृष्ट्या वेगळे आहेत आणि कॅमोस्टॅट आणि नाफामोस्टॅट सारख्या विद्यमान ज्ञात अवरोधकांवर सुधारित क्रियाकलाप दर्शवतात. MM3122 मध्ये IC होते₅₀ (अर्ध-जास्तीत जास्त प्रतिबंधात्मक एकाग्रता) 340 pM (पिकोमोलर) विरुद्ध पुन्हा संयोजित TMPRSS2 प्रोटीन, आणि एक EC₅₀ Calu-74 पेशींमध्ये SARS-CoV-2 विषाणूद्वारे प्रेरित सायटोपॅथिक प्रभावांना प्रतिबंधित करण्यासाठी 3 nM³. उंदरांच्या अभ्यासावर आधारित, MM3122 उत्कृष्ट चयापचय स्थिरता आणि सुरक्षितता प्रदर्शित करते आणि प्लाझ्मामध्ये 8.6 तास आणि फुफ्फुसाच्या ऊतीमध्ये 7.5 तासांचे अर्धे आयुष्य असते. या वैशिष्‍ट्ये, त्‍याच्‍या विट्रोमध्‍ये कार्यक्षमतेसह, MM3122 ला पुढील कार्यासाठी योग्य उमेदवार बनवते जीवनात मूल्यमापन, ज्यामुळे COVID-19 च्या उपचारांसाठी एक आशादायक औषध मिळेल. 

***

संदर्भ:   

1. सय्यद अलीनाघी एस, मेहर्तक एम, मोहसेनीपुर, एम इत्यादी. 2021. कोविड-19 ची अनुवांशिक संवेदनशीलता: वर्तमान पुराव्यांचे पद्धतशीर पुनरावलोकन. Eur J Med Res 26, ४६ (२०२१). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. शांग जे, वॅन वाई, लुओ सी इत्यादी. 2020. SARS-CoV-2 ची सेल एंट्री यंत्रणा. नॅशनल अॅकॅडमी ऑफ सायन्सेसची कार्यवाही मे २०२०, ११७ (२१) ११७२७-११७३४; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. महोनी एम. इत्यादी 2021. टीएमपीआरएसएस2 इनहिबिटरचा एक नवीन वर्ग SARS-CoV-2 आणि MERS-CoV विषाणूंच्या प्रवेशास संभाव्यपणे अवरोधित करतो आणि मानवी उपकला फुफ्फुसाच्या पेशींचे संरक्षण करतो. PNAS ऑक्टोबर 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. चौधरी एस, श्रीनिवासुलु के, मित्रा पी, मिश्रा एस, शर्मा पी. 2021. कोविड-19 च्या संवेदनशीलता आणि तीव्रतेमध्ये अनुवांशिक रूपे आणि जनुक अभिव्यक्तीची भूमिका.  एन लॅब मेड 2021; ४१:१२९-१३८. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. पेंग जे, सन जे, झाओ जे वगैरे वगैरे., 2021. तोंडी उपकला पेशींमध्ये ACE2 आणि TMPRSS2 अभिव्यक्तींमध्ये वय आणि लिंग फरक. J Transl Med 19, ४६ (२०२१). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “A Review on expression, Pathological roles, and inhibition of TMPRSS2, SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन सक्रियकरणासाठी जबाबदार सेरीन प्रोटीज”, Scientifica, vol. . 2021, लेख आयडी 2706789, 9 पृष्ठे, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***