2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): संभाव्यतः योग्य अँटी-COVID-19 औषध

2-डीऑक्सी-डी-Glucose(2-DG), ग्लायकोलिसिस प्रतिबंधित करणारा ग्लुकोज अॅनालॉग, अलीकडेच मध्यम ते गंभीर COVID-19 रूग्णांच्या उपचारांसाठी भारतात आपत्कालीन वापर अधिकृतता (EUA) प्राप्त झाली आहे. रेणूचे त्याच्या मुंग्या-कर्करोग गुणधर्मांसाठी मोठ्या प्रमाणावर संशोधन आणि क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये वापरले गेले आहे. कर्करोगविरोधी एजंट म्हणून त्याचा वापर करण्याव्यतिरिक्त, 2-डीजीमध्ये दाहक-विरोधी गुणधर्म देखील असल्याचे दर्शविले गेले आहे. कोविड-2 रूग्णांच्या सूजलेल्या फुफ्फुसात 2FDG (रेडिओट्रेसर 18-DG अॅनालॉग) जमा झाल्याच्या PET स्कॅन डेटावर आधारित SARS CoV-2 विषाणूमुळे होणार्‍या गंभीर फुफ्फुसाच्या जळजळीवर उपचार करण्यासाठी 19-DG चा वापर केला जाऊ शकतो असे गृहितक होते. अलीकडे, फेज 2 चाचणी (डेटा सार्वजनिक डोमेनमध्ये अनुपलब्ध) च्या आधारावर भारतीय नियामकाने आपत्कालीन वापर अधिकृतता दिली आहे. 2-DG च्या वापरामुळे संसाधन मर्यादित सेटिंग्जसाठी अँटी-COVID-19 औषधांचा प्रवेश सुधारण्याच्या दृष्टीने महत्त्वपूर्ण परिणाम आहेत, विशेषत: उच्च किंमत आणि पुरवठ्याच्या मर्यादांमुळे लस आणि अँटी-व्हायरल औषधे उपलब्ध होण्याची शक्यता नाही हे लक्षात घेता. जगातील लोकसंख्येचा मोठा भाग लवकरच. 

अनादी काळापासून जवळजवळ सर्व जिवंत पेशींसाठी उर्जेचा मुख्य स्त्रोत म्हणून ग्लुकोज रेणू निसर्गाने निवडला आहे आणि त्यात पेशींच्या वाढीसाठी आणि गुणाकारासाठी आवश्यक घटक आहेत. या सर्व जिवंत पेशींमध्ये ग्लुकोज चयापचय (ग्लायकोलिसिस) होतो जो कर्करोग, विषाणूजन्य संसर्ग, वयोमानाशी संबंधित विकृती, एपिलेप्सी आणि इतर यांसारख्या आजारांमध्ये वाढतो. ग्लुकोज चयापचय अवरोधित करण्यासाठी हस्तक्षेप करणारे रेणू म्हणून वापरण्यासाठी 2-deoxy-D-glucose (2-DG) म्हणून ओळखल्या जाणार्‍या ग्लुकोजच्या अॅनालॉगसाठी हे एक समर्पक केस बनवते.  

2-डीजी गेल्या 6 दशकांपासून फेऱ्या करत आहेत. 1958-60 मध्ये केलेल्या संशोधनात 2-डीजीचा केवळ ग्लायकोलिसिसवरच प्रतिबंधात्मक प्रभाव असल्याचे दिसून आले.¹ आणि उंदरांमध्ये घन आणि प्रत्यारोपण करण्यायोग्य ट्यूमरवर² परंतु कर्करोगाच्या रूग्णांवर देखील फायदेशीर प्रभाव पडला³. तेव्हापासून, कर्करोग आणि ट्यूमर निर्मिती रोखण्यासाठी 2-डीजी वापरून भरपूर संशोधन केले गेले आहे.^4-7, असंख्य क्लिनिकल चाचण्यांसह. तथापि, 2-डीजी रेणूने नियामक प्राधिकरणांद्वारे मान्यताप्राप्त औषध बनण्याच्या दृष्टीने दिवस उजाडलेला नाही. 

2-डीजी केवळ ग्लुकोजचे अॅनालॉग म्हणून ग्लायकोलिसिस प्रतिबंधित करत नाही तर एन-लिंक्ड ग्लायकोसिलेशनमध्ये हस्तक्षेप करून मॅनोजचे अॅनालॉग देखील कार्य करते. यामुळे प्रथिने चुकीच्या फोल्ड होतात ज्यामुळे ER ताण येतो. हे नॉर्मोक्सिक तसेच हायपोक्सिक परिस्थितीत वाढणाऱ्या कर्करोगाविरूद्ध 2-डीजी वापरण्यास सक्षम करते⁸. याव्यतिरिक्त, 2-डीजी विविध ट्यूमर सेल प्रकारांमध्ये ऑटोफॅजी आणि ऍपोप्टोसिसला प्रेरित करते.^{9, 10}. 2-डीजी कपोसीच्या सारकोमा-संबंधित नागीण विषाणू (KSHV) च्या बाबतीत जीनोम प्रतिकृतीमध्ये व्यत्यय आणून आणि व्हायरियन उत्पादनास प्रतिबंध करून व्हायरल प्रतिकृती रोखण्यात देखील भूमिका बजावते.⁷. त्याच्या कर्करोगविरोधी भूमिकेच्या संदर्भात, 2-डीजी एंजियोजेनेसिस तसेच मेटास्टेसिसला प्रतिबंधित करते असे दर्शविले गेले आहे. विशेष म्हणजे, 2-डीजी रोगप्रतिकारक प्रणाली सक्रिय करण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावते. ग्लायकोसिलेशन रोगप्रतिकारक प्रणालीद्वारे प्रतिजन ओळखण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावत असल्याने आणि 2-डीजी एन-लिंक्ड ग्लायकोसिलेशनला प्रतिबंधित करते, हे ट्यूमर पेशींच्या प्रतिजैविकतेमध्ये सुधारणा करू शकते. 2-डीजी ट्यूमर साइट्समध्ये सीडी8 सायटोटॉक्सिक टी पेशींची भर्ती वाढवून इटोपोसाइड-प्रेरित अँटीट्यूमर प्रतिसाद वाढवण्यास दर्शविले गेले.^{11, 12}. 2-DG ने LPS-चालित ऑक्सिडेटिव्ह ताण आणि फुफ्फुसातील केशिकाचे नुकसान तसेच दाहक साइटोकिन्स कमी केले.¹³. 2-डीजी एकट्या कर्करोगविरोधी एजंट म्हणून आणि इतर औषधांच्या संयोजनात वापरून अनेक क्लिनिकल चाचण्या केल्या गेल्या आहेत आणि सुरक्षित डोस 63mg/kg पर्यंत कमी केला गेला आहे. या डोसच्या पलीकडे, क्यूटी लांबणीवर टाकण्यासारखे हृदयाचे दुष्परिणाम दिसले. असे दिसून आले की सतत इंट्रा वेनस इन्फ्युजनने तोंडी दिलेल्या 2-DG च्या तुलनेत प्रभावीपणा आणि कमी साइड इफेक्ट्सच्या संदर्भात चांगले परिणाम दिले. 

2-DG चे गुणधर्म ग्लायकोलिसिसला प्रतिबंधित करण्यासाठी आणि त्यानंतर वर नमूद केल्याप्रमाणे व्हायरल प्रतिकृती आणि फुफ्फुसातील रोगप्रतिकारक पेशी (मोनोसाइट्स आणि मॅक्रोफेजेस) कोविड-19 रोगादरम्यान अत्यंत ग्लायकोलिटिक बनतात.^{14, 15}, कमी डोस रेडिएशन थेरपीसह सहाय्यक म्हणून SARS CoV-2 प्रतिकृतीचा सामना करण्यासाठी अनेक गटांनी शोषण केले आहे¹⁶ किंवा 2-डीजी स्वतःहून^{17, 18}. 2-DG एकट्या दोन क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये वापरले गेले आहे^{17, 18}, डॉ. रेड्डी यांच्या प्रयोगशाळा आणि INMAS, DRDO, नवी दिल्ली यांनी प्रायोजित केले. SARS CoV-2 च्या इन विट्रो इनहिबिशन क्षमतेवर आधारित चाचण्यांसाठी 2-DG निवडले गेले. चाचण्यांपैकी एक फेज II चाचण्या होती ज्यामध्ये एकूण 63mg/kg/day (45mg/kg/day सकाळी आणि 18mg/kg/day) एकूण 28 दिवस ते 110 दिवस तोंडावाटे दिले गेले. विषय¹⁷. रेडिओट्रेसर वापरून, पीईटी (पॉझिट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी) सह 18FDG (फ्ल्यूडॉक्सिग्लूकोज) ने COVID-18 मुळे बाधित रूग्णांच्या सूजलेल्या फुफ्फुसांमध्ये रेडिओलेबल केलेले 19FDG जमा झाल्याचे दिसून आले. हे SARS CoV-2 संसर्गामुळे फुफ्फुसांमध्ये दिसणाऱ्या उच्च चयापचयाच्या क्रियाकलापांमुळे असू शकते आणि 2-DG च्या प्राधान्याने जमा होण्यामुळे ग्लायकोलिसिसचा प्रतिबंध होऊ शकतो, ज्यामुळे विषाणूच्या प्रतिकृतीला प्रतिबंध होऊ शकतो. हा अभ्यास सप्टेंबर 2020 मध्ये पूर्ण झाला. दुसरा टप्पा III चाचणी जानेवारी 2021 मध्ये सुरू करण्यात आली ज्यामध्ये 90mg/kg/day (45mg/kg/day सकाळी आणि 45mg/kg/day) तोंडावाटे दिले जाईल. एकूण 10 दिवस ते 220 विषयांसाठी¹⁸. ही चाचणी सप्टेंबर २०२१ पर्यंत पूर्ण होण्याची अपेक्षा आहे. 

तथापि, 2-DG च्या वापरास भारतीय नियामकाद्वारे मध्यम ते गंभीर COVID-19 रूग्णांमध्ये वापरण्यासाठी आपत्कालीन वापर अधिकृतता देण्यात आली आहे. जर क्लिनिकल चाचण्यांनी सुरक्षा आणि परिणामकारकता डेटाच्या किमान आवश्यक स्तरांची पूर्तता केली, तर 2-DG ला मध्यम ते गंभीर COVID-19 रूग्णांसाठी वापरले जाणारे औषध म्हणून मान्यता मिळू शकते. 

2-डीजी, एकदा औषध म्हणून मंजूर झाल्यानंतर, अलीकडे वापरल्या जात असलेल्या अँटी-व्हायरल औषधांचा पर्याय बनू शकेल का? Covid-19? असू शकते किंवा नाही, कारण अँटी-व्हायरल औषधे विषाणूसाठी विशिष्ट असतात अन्यथा निरोगी पेशींवर कमीतकमी प्रभाव टाकतात. दुसरीकडे, 2-डीजीचा त्याच्या कृतीच्या पद्धतीमुळे निरोगी पेशींवर थोडासा परिणाम होऊ शकतो. तथापि, अँटी-व्हायरल औषधांच्या तुलनेत 2-डीजी अधिक किफायतशीर आहे. संसाधन प्रतिबंधित सेटिंग्जसाठी अँटी-COVID-19 औषधांमध्ये प्रवेश सुधारण्याच्या दृष्टीने याचा महत्त्वपूर्ण परिणाम होतो, विशेषत: हे लक्षात घेता लसी आणि विषाणूविरोधी जागतिक लोकसंख्येच्या मोठ्या प्रमाणासाठी उच्च किमती आणि पुरवठा मर्यादांमुळे औषधे लवकरच उपलब्ध होण्याची शक्यता नाही. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

संदर्भ:  

1. Nirenberg MW, आणि Hogg J F. एहरलिचमधील अॅनारोबिक ग्लायकोलिसिसचा प्रतिबंध 2-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोजद्वारे ट्यूमर पेशी जलोदर करते. कर्करोग रा. १९५८ जून;१८(५):५१८-२१. PMID: 1958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. प्रायोगिक ट्यूमरवर ग्लुकोज analogues (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) चे परिणाम. J. Natl. कर्करोग संस्था. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, आणि Burk D. 2-deoxy-D-ग्लुकोजचे ओतणे दिल्याने कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये काही चयापचय आणि औषधीय प्रभाव. J. Natl. कर्करोग संस्था. २१, ४८५–४९४, (१९५८). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. जैन व्हीके, कालिया व्हीके, शर्मा आर, महाराजन व्ही आणि मेनन एम. ग्लायकोलिसिसवर 2-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोजचे प्रभाव, मानवी कर्करोगाच्या पेशींचे प्रसार गतिशास्त्र आणि रेडिएशन प्रतिसाद. इंट. जे. रेडिएट. ऑन्कोल. बायोल. फिज. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. केर्न केए, नॉर्टन जेए. ग्लुकोज विरोधी 2-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोजद्वारे स्थापित उंदीर फायब्रोसारकोमा वाढीस प्रतिबंध. शस्त्रक्रिया. 1987 ऑगस्ट;102(2):380-5. PMID: ३०३९६७९. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. कपलान ओ, नेव्हॉन जी, लियॉन आरसी, फॉस्टिनो पीजे, स्ट्रका ईजे, कोहेन जेएस. औषध-संवेदनशील आणि औषध-प्रतिरोधक मानवी स्तनाच्या कर्करोगाच्या पेशींवर 2-डीऑक्सीग्लूकोजचे प्रभाव: चयापचयचे विषारीपणा आणि चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी अभ्यास. कर्करोग रा. 1990 फेब्रुवारी 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. माहेर, जेसी, क्रिशन, ए. आणि लॅम्पिडिस, टीजे ग्रेटर सेल सायकल इनहिबिशन आणि हायपोक्सिक वि एरोबिक परिस्थितीत उपचार केलेल्या ट्यूमर पेशींमध्ये 2-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोजद्वारे प्रेरित सायटोटॉक्सिसिटी. कॅन्सर केमोदर फार्माकॉल 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. शी एच, कुर्तोग्लू एम, Lampidis T J. 2-deoxy-D-ग्लुकोजचे चमत्कार. IUBMB जीवन. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. केमोथेरप्यूटिक एजंट म्हणून 2-deoxy-D-ग्लुकोजचे मूल्यांकन: पेशी मृत्यूची यंत्रणा. Br J कर्करोग 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. कुर्तोग्लू एम, गाओ एन, शांग जे, माहेर जेसी, लेहरमन एमए इत्यादी. नॉर्मोक्सिया अंतर्गत, 2-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज निवडक ट्यूमर प्रकारांमध्ये ग्लायकोलिसिसच्या प्रतिबंधाद्वारे नव्हे तर एन-लिंक्ड ग्लायकोसिलेशनमध्ये हस्तक्षेप करून सेल मृत्यूला बाहेर काढते. मोल. कर्करोग तेथे. ६, ३०४९–३०५८, (२००७). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. केमोथेरपीसह ग्लायकोलिसिस इनहिबिशनच्या संयोजनामुळे ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिसाद मिळतो. प्रोक. Natl. Acad. विज्ञान यूएसए 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. रोगप्रतिकारक प्रणालीवर 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) च्या प्रभावाचे वैशिष्ट्य  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. पांडे एस, अनंग व्ही, सिंग एस, भट्ट एएन, नटराजन के, द्वारकानाथ बी एस. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) पॅथोजेन चालित तीव्र दाह आणि संबंधित विषारीपणा प्रतिबंधित करते. वृद्धत्वात नावीन्य, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. अर्देस्तानी ए आणि अझीझी झेड. कोविड-19 च्या उपचारांसाठी ग्लुकोज चयापचय लक्ष्यित करणे. सिग ट्रान्सडक्ट लक्ष्य थर ६, ११२ (२०२१). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. कोडो ए., इत्यादी 2020. एलिव्हेटेड ग्लुकोज पातळी SARS-CoV-2 संसर्ग आणि मोनोसाइट प्रतिसाद HIF-1α/ग्लायकोलिसिस-डिपेंडेंट ऍक्सिसद्वारे अनुकूल करते. सेल चयापचय. ३२(३), अंक ३, ४३७-४४६, (२०२०). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. वर्मा ए इत्यादी. कोविड-2 व्यवस्थापनामध्ये सायटोकाइन वादळाचा सामना करण्यासाठी कमी डोस रेडिएशन थेरपीसह पॉलीफार्माकोलॉजिकल सहाय्यक 19-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोजचा एकत्रित दृष्टीकोन. (२०२०). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. क्लिनिकल ट्रायल्स रजिस्ट्री 2021. कोविड -2 रूग्णांमध्ये 19-डीऑक्सी-डी-ग्लूकोजची सुरक्षितता आणि परिणामकारकतेचे मूल्यांकन करण्यासाठी फेज II अभ्यास (CTRI/2020/06/025664). येथे ऑनलाइन उपलब्ध आहे http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. क्लिनिकल ट्रायल्स रजिस्ट्री 2021. मध्यम ते गंभीर कोविड-2 रूग्णांवर उपचार करताना केवळ SOC च्या तुलनेत SOC सह अभ्यास औषध 19-Deoxy-D-Glucose च्या परिणामकारकता आणि सुरक्षिततेचे मूल्यांकन करण्यासाठी एक यादृच्छिक, दोन उपचार गट क्लिनिकल अभ्यास. (CTRI/2021/01/030231). येथे ऑनलाइन उपलब्ध आहे http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***