microRNAs: व्हायरल इन्फेक्शन्स आणि त्याचे महत्त्व यामधील क्रियांच्या यंत्रणेची नवीन समज

MicroRNAs किंवा थोडक्यात miRNAs (mRNA किंवा मेसेंजर RNA सह गोंधळून जाऊ नये) 1993 मध्ये शोधण्यात आले आणि जीन अभिव्यक्ती नियंत्रित करण्यात त्यांच्या भूमिकेसाठी गेल्या दोन दशकांमध्ये किंवा त्याहून अधिक काळ त्यांचा विस्तृत अभ्यास केला गेला आहे. miRNA शरीराच्या विविध पेशी आणि ऊतींमध्ये वेगळ्या पद्धतीने व्यक्त केले जातात. क्वीन्स युनिव्हर्सिटी, बेलफास्ट येथील शास्त्रज्ञांच्या अलीकडील संशोधनाने शरीराच्या पेशींना विषाणूंद्वारे आव्हान दिले जाते तेव्हा रोगप्रतिकारक प्रणालीच्या नियमनात miRNA ची यांत्रिक भूमिका उलगडली आहे. या निष्कर्षांमुळे नवीन उपचारात्मक विकासाचे लक्ष्य म्हणून रोग आणि त्यांचे शोषण याविषयीची समज वाढेल.  

मायक्रोआरएनए किंवा miRNA भेदभाव, चयापचय होमिओस्टॅसिस, प्रसार आणि अपोप्टोसिस यांसारख्या पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल प्रक्रियांमध्ये त्यांच्या भूमिकेसाठी गेल्या दोन दशकांमध्ये लोकप्रियता मिळवली आहे. ^(1-5). miRNA लहान सिंगल-स्ट्रँडेड आहेत आरएनए अनुक्रम जे कोणत्याही प्रथिनांसाठी एन्कोड करत नाहीत. ते मोठ्या प्रिकर्सर्सपासून घेतले जातात, जे दुहेरी अडकलेले असतात आरएनए. च्या बायोजेनेसिस miRNA सेलच्या न्यूक्लियसमध्ये सुरू होते आणि प्राथमिक निर्मितीचा समावेश होतो miRNA द्वारे प्रतिलिपी आरएनए पॉलिमरेझ II नंतर प्राथमिक उतारा ट्रिम करून एंजाइम कॉम्प्लेक्सद्वारे प्री-एमआयआरएनए हेअरपिन सोडते. प्राथमिक miRNA नंतर सायटोप्लाझममध्ये निर्यात केले जाते जेथे त्यावर DICER (प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जे प्री-miRNA ला क्लीव्ह करते) द्वारे क्रिया केली जाते, ज्यामुळे परिपक्व सिंगल-स्ट्रँडेड miRNA तयार होते. परिपक्व miRNA स्वतःला RNA इंड्युस्ड सायलेन्सिंग कॉम्प्लेक्स (RISC) चा भाग म्हणून समाकलित करते आणि लक्ष्य mRNAs मध्ये 3' अनअनुवादित क्षेत्रांमध्ये (UTRs) आढळलेल्या पूरक क्षेत्रांमध्ये RISC बांधून पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल जीन सायलेन्सिंग करते. 

1993 मध्ये या कथेची सुरुवात झाली miRNA in सी एलिगन्स ली आणि त्यांच्या सहकाऱ्यांनी ⁽⁶⁾. असे आढळून आले की LIN-14 प्रथिने लिन-4 नावाच्या दुसर्‍या लिप्यंतरित जनुकाद्वारे कमी केले गेले होते आणि अळ्यांच्या विकासासाठी हे डाउनरेग्युलेशन आवश्यक होते. सी एलिगन्स स्टेज L1 ते L2 पर्यंत प्रगती करत आहे. लिप्यंतरण केलेल्या lin-4 मुळे लिन-14 च्या 3'UTR क्षेत्रास पूरक बंधनाद्वारे LIN-4 अभिव्यक्तीचे नियंत्रण कमी झाले. mRNA, मध्ये थोड्या बदलांसह mRNA लिन -4 चे स्तर. ही घटना सुरुवातीला अनन्य आणि विशिष्ट असल्याचे मानले जात होते सी. एलिगन्स, सुमारे 2000 पर्यंत, जेव्हा ते इतर प्राण्यांच्या प्रजातींमध्ये शोधले गेले ⁽⁷⁾. तेव्हापासून, वनस्पती आणि प्राणी या दोहोंमध्ये miRNAs च्या शोध आणि अस्तित्वाचे वर्णन करणारे संशोधन लेखांचा महापूर आला आहे. 25000 पेक्षा जास्त miRNA आतापर्यंत शोधले गेले आहेत आणि अनेकांसाठी, जीवशास्त्रात ते नेमकी कोणती भूमिका बजावतात हे अजूनही अस्पष्ट आहे. 

miRNA ते नियंत्रित करत असलेल्या mRNA च्या 3' UTR मधील पूरक साइट्सना बांधून mRNAs ला पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनली दाबून त्यांचे प्रभाव पाडतात. एक मजबूत पूरकता mRNA ला अधोगतीसाठी चिन्हांकित करते तर कमकुवत पूरकता mRNA पातळीमध्ये कोणतेही बदल घडवून आणत नाही परंतु भाषांतरास प्रतिबंध करते. miRNA ची प्रमुख भूमिका ट्रान्सक्रिप्शनल दडपशाहीमध्ये असली तरी ते दुर्मिळ प्रकरणांमध्ये सक्रिय करणारे म्हणून देखील कार्य करतात ⁽⁸⁾. miRNA भ्रूण अवस्थेपासून ते अवयव आणि अवयव प्रणालींच्या विकासापर्यंत जीन्स आणि जनुक उत्पादनांचे नियमन करून जीवाच्या विकासात अपरिहार्य भूमिका बजावतात. ^(9-11). सेल्युलर होमिओस्टॅसिस राखण्यात त्यांच्या भूमिकेव्यतिरिक्त, miRNAs कर्करोगासारख्या विविध रोगांमध्ये देखील गुंतलेले आहेत (miRNA जीन्सचे सक्रिय करणारे आणि दाबणारे, न्यूरोडीजनरेटिव्ह डिसऑर्डर आणि हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोग दोन्ही म्हणून काम करणे. विविध रोगांमध्ये त्यांची भूमिका समजून घेण्यामुळे आणि स्पष्ट केल्याने रोग प्रतिबंधक नवीन उपचारात्मक पध्दतींसह नवीन बायोमार्करचा शोध होऊ शकतो. miRNA रोगास प्रभावी प्रतिसाद देण्यासाठी रोगप्रतिकारक प्रणालीच्या जनुकांचे नियमन करून जीवाणू आणि विषाणू यांसारख्या सूक्ष्मजीवांमुळे होणा-या संक्रमणाच्या विकासामध्ये आणि रोगजनकांच्या विकासामध्ये देखील महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते. व्हायरल इन्फेक्शन्सच्या बाबतीत, टाइप I इंटरफेरॉन (IFN अल्फा आणि IFN बीटा) अँटी-व्हायरल साइटोकाइन्स म्हणून सोडले जातात जे या बदल्यात रोगप्रतिकारक प्रणालीला लढा देणारा प्रतिसाद वाढवतात. ⁽¹²). इंटरफेरॉनचे उत्पादन लिप्यंतरण आणि भाषांतर या दोन्ही स्तरांवर कठोरपणे नियंत्रित केले जाते आणि होस्टद्वारे अँटी-व्हायरल प्रतिसाद निर्धारित करण्यात महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते. तथापि, व्हायरस हा रोगप्रतिकारक प्रतिसाद दडपण्यासाठी यजमान पेशींना फसवण्यासाठी पुरेसा विकसित झाला आहे, ज्यामुळे व्हायरसला त्याच्या प्रतिकृतीसाठी फायदा होतो आणि त्यामुळे रोगाची लक्षणे वाढतात. ^{(12, 13)}. विषाणू संसर्गानंतर यजमानाद्वारे IFN उत्पादन आणि संसर्गजन्य विषाणूद्वारे त्याचे दडपण यांच्यातील परस्परसंवादाचे घट्ट नियंत्रण प्रश्नातील उक्त विषाणूमुळे झालेल्या रोगाची व्याप्ती आणि कालावधी निर्धारित करते. जरी IFN उत्पादन आणि संबंधित IFN उत्तेजित जीन्स (ISGs) चे ट्रान्सक्रिप्शनल नियंत्रण चांगले स्थापित आहे ⁽¹⁴⁾, अनुवादात्मक नियंत्रणाची यंत्रणा अजूनही मायावी राहिली आहे ⁽¹⁵⁾. 

मॅकगिल विद्यापीठ, कॅनडा येथील संशोधकांनी नुकताच केलेला अभ्यास आणि द क्वीन्स विद्यापीठ, बेलफास्ट च्या अनुवादात्मक नियंत्रणाची यांत्रिक समज प्रदान करते आयएफएन उत्पादन जे IFN-बीटा उत्पादन आणि miRNA, miR-4a चा सहभाग दडपण्यात 34EHP प्रोटीनची भूमिका हायलाइट करते. 4EHP, Ifnb34 mRNA चे miR-1a-प्रेरित ट्रान्सलेशनल सायलेन्सिंग मॉड्युलेट करून IFN उत्पादन कमी करते. आरएनए व्हायरस आणि IFN बीटा इंडक्शनचा संसर्ग miR-34a miRNA ची पातळी वाढवते, नकारात्मक प्रतिक्रिया नियामक लूप ट्रिगर करते जे 4EHP द्वारे IFN बीटा अभिव्यक्ती दाबते. ⁽¹⁶⁾. सध्याच्या साथीच्या आजाराच्या पार्श्वभूमीवर हा अभ्यास खूप महत्त्वाचा आहे Covid-19 (आरएनए विषाणूमुळे झालेला संसर्ग) कारण तो रोग अधिक समजून घेण्यास मदत करेल आणि miR-34a miRNA चे स्तर बदलून डिझायनर ऍक्टिव्हेटर्स/इनहिबिटर वापरून आणि क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये त्यांची चाचणी करून संसर्गाला सामोरे जाण्यासाठी नवीन मार्ग दाखवेल. IFN प्रतिसादावर त्याचे परिणाम. IFN बीटा थेरपीचा वापर करून क्लिनिकल चाचण्या झाल्याच्या बातम्या आल्या आहेत ⁽¹⁷⁾ आणि हा अभ्यास होमिओस्टॅटिक वातावरण राखण्यासाठी होस्ट ट्रान्सलेशनल मशीनरीचे आंतरिक नियमन करण्यात miRNA ची भूमिका हायलाइट करून आण्विक यंत्रणा उलगडण्यात मदत करेल. 

अशा आणि इतर ज्ञात आणि उदयोन्मुख भविष्यातील तपास आणि संशोधन miRNA जीनोमिक, ट्रान्सक्रिप्टोमिक आणि/किंवा प्रोटीओमिक डेटासह या निष्कर्षांचे एकत्रीकरण, सेल्युलर परस्परसंवाद आणि रोगांबद्दलची आमची यांत्रिक समज वाढवणार नाही तर कादंबरी देखील करेल. miRNA miRNA चा ॲक्टिमिर्स म्हणून शोषण करून आधारित थेरपी miRNA ज्यांचे उत्परिवर्तन किंवा हटवले गेले आहे) आणि प्रचलित आणि उदयोन्मुख मानवी आणि प्राण्यांच्या रोगांसाठी अँटागोमिर्स (प्रतिरोधक म्हणून miRNA चा वापर करणे जेथे सांगितलेल्या mRNA चे असामान्य अपरेग्युलेशन आहे).  

*** 

संदर्भ  

1. Clairea T, Lamarthee B, Anglicheau D. MicroRNAs: लहान रेणू, मोठे परिणाम, अवयव प्रत्यारोपणात वर्तमान मत: फेब्रुवारी 2021 – खंड 26 – अंक 1 – p 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. अॅम्ब्रोस V. प्राण्यांच्या मायक्रोआरएनएची कार्ये. निसर्ग. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. बार्टेल डीपी. मायक्रोआरएनए: जीनोमिक्स, बायोजेनेसिस, यंत्रणा आणि कार्य. सेल. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD आणि Lund AH MicroRNA आणि कर्करोग. आण्विक ऑन्कोलॉजी. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. भास्करन एम, मोहन एम. मायक्रोआरएनए: इतिहास, बायोजेनेसिस, आणि प्राण्यांच्या विकासात आणि रोगात त्यांची विकसित भूमिका. पशुवैद्य पथोल. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. रोसालिंड सी. ली, रोंडा एल. फेनबॉम, व्हिक्टर एम्ब्रोस. सी. एलिगेन्स हेटरोक्रोनिक जीन लिन-4 लहान आरएनए एन्कोड करते ज्यामध्ये लिन-14, सेल, व्हॉल्यूम 75, अंक 5,1993, पृष्ठे 843-854, ISSN 0092-8674 मध्ये अँटीसेन्स पूरकता असते. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. पासक्विनेली ए., रेनहार्ट बी., स्लॅक एफ. इत्यादी. च्या अनुक्रम आणि ऐहिक अभिव्यक्तीचे संरक्षण let-7 हेटरोक्रोनिक नियामक आरएनए. निसर्ग 408, 86-89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. वासुदेवन एस, टोंग वाई आणि स्टीट्झ जेए. दडपशाहीपासून सक्रियतेकडे स्विच करणे: मायक्रोआरएनए भाषांतराचे नियमन करू शकतात. विज्ञान  21 डिसेंबर 2007: खंड. 318, अंक 5858, pp.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. बर्नस्टीन ई, किम एसवाय, कार्मेल एमए, आणि इतर. माऊसच्या विकासासाठी डायसर आवश्यक आहे. Nat जेनेट 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. प्राण्यांच्या विकासामध्ये आणि रोगामध्ये सूक्ष्म-आरएनएची विविध कार्ये. देव सेल. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. झेब्राफिशच्या विकासासाठी मायक्रोआरएनए-उत्पादक एन्झाइम डायसर1 आवश्यक आहे. Nat जेनेट 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. हॅलर ओ, कोच्स जी आणि वेबर एफ. इंटरफेरॉन रिस्पॉन्स सर्किट: पॅथोजेनिक व्हायरसद्वारे इंडक्शन आणि सप्रेशन. विषाणूशास्त्र. खंड 344, अंक 1, 2006, पृष्ठे 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. मॅकनॅब एफ, मेयर-बार्बर के, शेर ए, वॅक ए, ओ'गारा ए. संसर्गजन्य रोगात टाइप I इंटरफेरॉन. नॅट रेव्ह इम्युनॉल. 2015 फेब्रुवारी;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., and Thanos, D. (2008). विषाणूचा संसर्ग एनएफ-कप्पा-बी-आश्रित इंटरक्रोमोसोमल असोसिएशनला प्रेरित करतो जो मोनोअॅलेलिक IFN-b जनुक अभिव्यक्ती मध्यस्थी करतो. सेल 134, 85-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. सावन, आर. (२०१४). इंटरफेरॉनचे पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल नियमन आणि त्यांचे सिग्नलिंग मार्ग. जे. इंटरफेरॉन सायटोकाइन रेस. ३४, ३१८–३२९. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. झांग एक्स, चापट सी आणि इतर. कॅप-बाइंडिंग प्रोटीन 4EHP द्वारे अँटीव्हायरल प्रतिकारशक्तीचे मायक्रोआरएनए-मध्यस्थ अनुवादात्मक नियंत्रण. आण्विक सेल 81, 1–14 2021. प्रकाशित: 12 फेब्रुवारी 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. कोविड-19 च्या उपचारांसाठी इंटरफेरॉन-β: त्वचेखालील प्रशासन अधिक प्रभावी. वैज्ञानिक युरोपियन. १२ फेब्रुवारी २०२१ रोजी पोस्ट केले. ऑनलाइन उपलब्ध http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 14 फेब्रुवारी 2021 रोजी प्रवेश केला.  

***