संशोधकांनी एक मोठी व्हर्च्युअल डॉकिंग लायब्ररी तयार केली आहे जी नवीन औषधे आणि उपचार पद्धती शोधण्यात मदत करेल
आजारांसाठी नवीन औषधे आणि औषधे विकसित करण्यासाठी, एक संभाव्य मार्ग म्हणजे मोठ्या संख्येने उपचारात्मक रेणूंची 'स्क्रीन' करणे आणि 'लीड्स' तयार करणे. औषधाचा शोध एक लांब आणि आव्हानात्मक प्रक्रिया आहे. नवीन औषध शोधण्याच्या प्रक्रियेला गती देण्यासाठी, औषध कंपन्या सामान्यत: आधीच ज्ञात औषधासारख्या रेणूंच्या कोर स्ट्रक्चर्सचा वापर करतात (ज्याला स्कॅफोल्ड म्हणतात) कारण नवीन रेणू शोधणे कठीण आणि महाग असते.
रचना-आधारित औषध शोध दृष्टीकोन
त्यानंतर संगणकीय मॉडेलिंग आभासी किंवा मध्ये सिलिको लक्ष्य प्रोटीनवर रासायनिक संयुगे डॉक करणे हे औषध वेगवान करण्यासाठी एक आशादायक पर्यायी दृष्टीकोन आहे शोध आणि प्रयोगशाळेचा खर्च कमी करा. आण्विक डॉकिंग आता संगणक-सहाय्यित संरचना-आधारित अविभाज्य भाग आहे औषध रचना. ऑटोडॉक आणि डॉक सारखे अनेक सॉफ्टवेअर प्रोग्राम्स उपलब्ध आहेत जे उच्च कॉन्फिगरेशन संगणक प्रणालींमध्ये स्वायत्तपणे डॉकिंग करू शकतात. लक्ष्य रिसेप्टरची 3-डी मॅक्रोमोलेक्युलर रचना एकतर एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी सारख्या प्रायोगिक पद्धतीद्वारे किंवा द्वारे घेतली जाते. सिलिको होमोलॉजी मॉडेलिंग. ZINC हा डाउनलोड करण्यायोग्य 230D स्वरूपात व्यावसायिकरित्या उपलब्ध 3 दशलक्ष संयुगांचा मुक्त स्रोत डेटाबेस आहे जो आण्विक डॉकिंग आणि व्हर्च्युअल स्क्रीनिंगसाठी वापरला जाऊ शकतो डॉकिंगनंतर, रेणू रिसेप्टर प्रोटीनला किती चांगल्या प्रकारे डॉक करतात यावर दृष्यदृष्ट्या विश्लेषण केले जाऊ शकते. या विश्लेषणामध्ये त्यांची गणना केलेली बंधनकारक ऊर्जा आणि त्यांची 3D रचना समाविष्ट आहे. संयुग आणि लक्ष्य प्रथिने यांच्यातील परस्परसंवाद त्या रेणूच्या औषधीय गुणधर्मांबद्दल माहिती देऊ शकतात. संगणकीय मॉडेलिंग आणि डॉकिंग ओले प्रयोगशाळेत जाण्यापूर्वी मोठ्या प्रमाणात रेणू तपासण्याची संधी देतात, संसाधने कमी करतात कारण केवळ एक-वेळ संगणकीय पायाभूत सुविधा स्थापित करणे आवश्यक आहे.
सिलिको डॉकिंगसाठी मोठी लायब्ररी तयार करणे आणि वापरणे
मध्ये प्रकाशित झालेल्या नवीन अभ्यासात निसर्ग संशोधकांनी 170 दशलक्ष रेणू असलेल्या लायब्ररीच्या संरचना-आधारित आभासी डॉकिंगचे विश्लेषण केले. हे लायब्ररी मागील अभ्यासावर आधारित आहे ज्यामध्ये अँटीसायकोटिक औषध आणि एलएसडी डॉकिंगचे परिणाम त्यांच्या संबंधित रिसेप्टर्सवर समजून घेण्यासाठी आभासी संरचना-आधारित डॉकिंग पद्धत वापरली गेली आहे. या अभ्यासामुळे वेदनाशामक औषधाची यशस्वी रचना करण्यात मदत झाली जी निवडकपणे मॉर्फिनचे दुष्परिणाम वजा वेदनाशामक बांधू शकते.
लाखो वैविध्यपूर्ण औषधासारखे रेणू अस्तित्त्वात आहेत परंतु आण्विक ग्रंथालयांच्या निर्मितीमध्ये येणाऱ्या मर्यादांमुळे ते अगम्य आहेत. व्हर्च्युअल डॉकिंग तंत्र 'डेकॉइज' नावाचे खोटे पॉझिटिव्ह दाखवू शकते जे चांगल्या प्रकारे डॉक केलेले असू शकते. सिलिको परंतु ते प्रयोगशाळेच्या चाचणीत समान परिणाम प्राप्त करू शकत नाहीत आणि जैविक दृष्ट्या निष्क्रिय असू शकतात. या परिस्थितीवर मात करण्यासाठी, संशोधकांनी 130 विविध रासायनिक बिल्डिंग ब्लॉक्सचा वापर करून चांगल्या वैशिष्ट्यीकृत आणि 70,000 रासायनिक अभिक्रिया समजलेल्या रेणूंवर लक्ष केंद्रित केले. लायब्ररी खूप वैविध्यपूर्ण आहे कारण ते 10.7 दशलक्ष स्कॅफोल्ड्सचे प्रतिनिधित्व करते जे इतर कोणत्याही लायब्ररीचा भाग नव्हते. ही संयुगे संगणकावर नक्कल केली गेली आणि यामुळे ग्रंथालयाच्या वाढीस हातभार लागला आणि डेकोईची उपस्थिती मर्यादित झाली.
संशोधकांनी दोन रिसेप्टर्सच्या एक्स-रे क्रिस्टल स्ट्रक्चर्सचा वापर करून डॉकिंग प्रयोग केले, प्रथम D4 डोपामाइन रिसेप्टर - जी प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर्स कुटुंबातील एक महत्त्वाचा प्रोटीन जो डोपामाइनची क्रिया करतो - मेंदू रासायनिक संदेशवाहक. D4 रिसेप्टर हे समजण्यामध्ये आणि मेंदूच्या इतर कार्यांमध्ये मध्यवर्ती भूमिका बजावते ज्याचा मानसिक आजारादरम्यान परिणाम होतो असे मानले जाते. दुसरे, त्यांनी एन्झाइम AmpC वर डॉकिंग केले जे विशिष्ट प्रतिजैविकांच्या प्रतिकाराचे प्रमुख कारण आहे आणि अवरोधित करणे कठीण आहे. D549 रिसेप्टरच्या डॉकिंगमधील टॉप 4 रेणू आणि AmpC एन्झाइम मधील टॉप 44 रेणू शॉर्टलिस्ट, संश्लेषित आणि प्रयोगशाळेत तपासले गेले. परिणामांनी सूचित केले की अनेक रेणू मजबूतपणे आणि विशेषत: D4 रिसेप्टरशी जोडलेले आहेत (जेव्हा D2 आणि D3 रिसेप्टर्सशी नाही जे D4 शी जवळून संबंधित आहेत). एक रेणू, AmpC एंझाइमचा मजबूत बाईंडर, आतापर्यंत अज्ञात होता. डॉकिंगचे परिणाम बायोसेमध्ये चाचणी परिणामांचे सूचक होते.
सध्याच्या अभ्यासात वापरलेली लायब्ररी मोठी आणि वैविध्यपूर्ण आहे आणि म्हणूनच परिणाम मजबूत आणि स्पष्ट होते की मोठ्या लायब्ररीसह व्हर्च्युअल डॉकिंग चांगले अंदाज लावू शकते आणि अशा प्रकारे लहान लायब्ररी वापरून अनेक अभ्यासांना मागे टाकू शकते. या अभ्यासात वापरलेली संयुगे ZINC लायब्ररीमध्ये मुक्तपणे उपलब्ध आहेत ज्याचा विस्तार केला जात आहे आणि 1 पर्यंत ते 2020 अब्ज पर्यंत वाढण्याची अपेक्षा आहे. प्रथम शिसे शोधणे आणि नंतर त्याचे औषध म्हणून डिझाइन करणे ही प्रक्रिया आव्हानात्मक आहे, परंतु एक मोठी लायब्ररी नवीन रासायनिक संयुगांमध्ये प्रवेश प्रदान करेल ज्यामुळे आश्चर्यकारक निष्कर्ष मिळू शकतात. हा अभ्यास दाखवतो सिलिको मध्ये विविध आजारांसाठी नवीन संभाव्य उपचारात्मक संयुगे शोधण्यासाठी एक आशादायक दृष्टीकोन म्हणून शक्तिशाली लायब्ररी वापरून संगणकीय मॉडेलिंग आणि डॉकिंग.
***
{उद्धृत स्रोतांच्या सूचीमध्ये खाली दिलेल्या DOI लिंकवर क्लिक करून तुम्ही मूळ शोधनिबंध वाचू शकता}
स्त्रोत
1. ल्यु जे एट अल. 2019. नवीन केमोटाइप शोधण्यासाठी अल्ट्रा-लार्ज लायब्ररी डॉकिंग. निसर्ग.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. स्टर्लिंग टी आणि इर्विन जेजे 2015. ZINC 15 – लिगँड शोध प्रत्येकासाठी. जे. केम. इन्फ. मॉडेल.. 55 https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
