स्वयं-प्रवर्धक mRNAs (saRNAs): लसींसाठी नेक्स्ट जनरेशन RNA प्लॅटफॉर्म 

पारंपारिक mRNA च्या विपरीत लसी जे केवळ लक्ष्यित प्रतिजनांसाठी एन्कोड करते, स्वयं-प्रवर्धक mRNAs (saRNAs) नॉन-स्ट्रक्चरल प्रथिने आणि प्रमोटरसाठी एन्कोड करते तसेच saRNA यजमान पेशींमध्ये vivo मध्ये प्रतिलेखन करण्यास सक्षम प्रतिकृती. प्रारंभिक परिणाम सूचित करतात की त्यांची प्रभावीता, जेव्हा लहान डोसमध्ये दिली जाते, तेव्हा ते पारंपारिक औषधांच्या नियमित डोसच्या बरोबरीचे असते. mRNA. कमी डोसची आवश्यकता, कमी साइड इफेक्ट्स आणि कृतीचा दीर्घ कालावधी यामुळे, saRNA लसींसाठी (mRNA कोविड लसींच्या v.2.0 च्या समावेशासह) आणि नवीन थेरपीटिक्ससाठी चांगले RNA प्लॅटफॉर्म म्हणून दिसते. मानवी वापरासाठी अद्याप कोणतीही saRNA-आधारित लस किंवा औषध मंजूर नाही. तथापि, या क्षेत्रातील महत्त्वपूर्ण प्रगतीमुळे संक्रमण आणि क्षीणता विकारांच्या प्रतिबंध आणि उपचारांमध्ये पुनर्जागरण होण्याची क्षमता आहे.  

कोविडसारख्या साथीच्या रोगांपुढे मानवजात कमकुवत आहे, हे वेगळे सांगण्याची गरज नाही. आपण सर्वांनी याचा अनुभव घेतला आणि एक ना एक प्रकारे त्याचा परिणाम झाला; लाखो लोक दुसऱ्या दिवशी सकाळी पाहण्यासाठी जगू शकले नाहीत. चीनमध्येही मोठ्या प्रमाणावर कोविड-19 लसीकरण कार्यक्रम असल्याने, बीजिंग आणि आसपासच्या घटना आणि मृत्यूच्या ताज्या मीडिया रिपोर्ट्स चिंताजनक आहेत. तत्परतेची गरज आणि अधिक प्रभावी होण्यासाठी अथक प्रयत्नांची लसी आणि थेरप्युटिक्सला कमी महत्त्व दिले जाऊ शकत नाही.  

कोविड-19 साथीच्या आजाराने सादर केलेल्या विलक्षण परिस्थितीने आशादायकांना संधी दिली आरएनए वयाच्या बाहेर येण्यासाठी तंत्रज्ञान. क्लिनिकल चाचण्या विक्रमी वेगाने पूर्ण केल्या जाऊ शकतात आणि mRNA आधारित COVID लस, BNT162b2 (फायझर/बायोएनटेक द्वारे निर्मित) आणि mRNA-1273 (मॉडर्नाद्वारे) ने नियामकांकडून EUA प्राप्त केले आणि कालांतराने, विशेषतः युरोप आणि उत्तर अमेरिकेतील लोकांना साथीच्या रोगापासून संरक्षण प्रदान करण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावली.¹. हे mRNA लसी सिंथेटिक आरएनए प्लॅटफॉर्मवर आधारित आहेत. हे जलद, स्केलेबल आणि सेल-मुक्त औद्योगिक उत्पादनास अनुमती देते. परंतु या काही मर्यादा नाहीत जसे की उच्च किंमत, कोल्ड सप्लाय चेन, कमी होत जाणारे अँटीबॉडी टायटर्स, काही नावे.  

mRNA लसी सध्या वापरात आहे (कधीकधी पारंपारिक किंवा 1ली पिढी म्हणून संबोधले जाते mRNA लसी) सिंथेटिक RNA मध्ये व्हायरल प्रतिजन एन्कोडिंगवर आधारित आहेत. एक नॉन-व्हायरल डिलिव्हरी सिस्टम ट्रान्सक्रिप्ट होस्ट सेल साइटोप्लाझममध्ये नेते जेथे व्हायरल प्रतिजन व्यक्त केले जाते. व्यक्त प्रतिजन नंतर रोगप्रतिकारक प्रतिसाद प्रेरित करते आणि सक्रिय प्रतिकारशक्ती प्रदान करते. कारण RNA सहज कमी होते आणि लसीतील हा mRNA स्व-लिप्यंतरण करू शकत नाही, इच्छित रोगप्रतिकारक प्रतिसाद प्राप्त करण्यासाठी लसीमध्ये लक्षणीय प्रमाणात सिंथेटिक व्हायरल RNA ट्रान्सक्रिप्ट्स (mRNA) प्रशासित करणे आवश्यक आहे. पण सिंथेटिक आरएनए ट्रान्सक्रिप्टमध्ये इच्छित विषाणूजन्य प्रतिजन व्यतिरिक्त नॉन-स्ट्रक्चरल प्रथिने आणि प्रमोटर जीन्स देखील समाविष्ट केले असल्यास? अशा आरएनए यजमान सेलमध्ये ट्रान्स्क्रिप्टमध्ये ट्रान्स्क्राइब करण्याची किंवा स्वतःला वाढवण्याची क्षमता असेल, परंतु ती जास्त लांब आणि जड असेल आणि होस्ट सेलमध्ये त्याची वाहतूक अधिक जटिल असू शकते.  

पारंपारिक (किंवा, नॉन-प्रवर्धक) विपरीत mRNA ज्यामध्ये केवळ लक्ष्यित व्हायरल प्रतिजनासाठी कोड आहेत, स्वयं-विवर्धक mRNA (saRNA), यजमान पेशींमध्ये व्हिव्होमध्ये असताना नॉन-स्ट्रक्चरल प्रोटीन्स आणि प्रमोटरसाठी आवश्यक कोडच्या उपस्थितीमुळे स्वतःला लिप्यंतरण करण्याची क्षमता असते. mRNA लस स्वयं-प्रवर्धित mRNA वर आधारित उमेदवारांना दुसरी किंवा पुढील पिढी म्हणून संबोधले जाते mRNA लसी. हे कमी डोस आवश्यकता, तुलनेने कमी साइड इफेक्ट्स आणि कृती/प्रभावांच्या दीर्घ कालावधीच्या दृष्टीने चांगल्या संधी देतात. ^(2-5). RNA प्लॅटफॉर्मच्या दोन्ही आवृत्त्या काही काळ वैज्ञानिक समुदायाला ज्ञात आहेत. साथीच्या रोगाच्या प्रतिसादात, संशोधकांनी लस विकासासाठी mRNA प्लॅटफॉर्मची साधेपणा आणि साथीच्या परिस्थितीची अत्यावश्यकता लक्षात घेऊन प्रतिकृती न बनवणाऱ्या आवृत्तीची निवड केली आणि विवेकबुद्धीनुसार प्रथम नॉन-एम्प्लीफायिंग आवृत्तीचा अनुभव प्राप्त केला. आता, आमच्याकडे दोन मान्यताप्राप्त mRNA आहेत लसी कोविड-19 विरुद्ध, आणि पाइपलाइनमध्ये अनेक लस आणि उपचारात्मक उमेदवार जसे की एचआयव्ही लस आणि उपचार चारकोट-मेरी-दात रोग.  

कोविड-19 विरुद्ध saRNA लस उमेदवार  

saRNA लसीमध्ये स्वारस्य फार नवीन नाही. साथीच्या रोगाच्या सुरुवातीच्या काही महिन्यांत, 2020 च्या मध्यात, मॅके इत्यादी. ने saRNA आधारित लस उमेदवार सादर केला होता ज्यामध्ये माऊस सेरामध्ये उच्च प्रतिपिंड टायटर्स आणि व्हायरसचे चांगले तटस्थीकरण दिसून आले.⁶. VLPCOV-1 ची फेज-01 क्लिनिकल चाचणी (स्वयं-विवर्धक आरएनए लस उमेदवार) 92 निरोगी प्रौढांवर, ज्यांचे निकाल गेल्या महिन्यात प्रीप्रिंटवर प्रकाशित झाले होते, असा निष्कर्ष काढला गेला की याचा कमी डोस दिला जातो saRNA आधारित लस उमेदवाराने पारंपारिक mRNA लस BNT162b2 च्या तुलनेत रोगप्रतिकारक प्रतिसादास प्रेरित केले आणि बूस्टर लस म्हणून पुढील विकासाची शिफारस केली.⁷. बूस्टर डोस ॲडमिनिस्ट्रेशन स्ट्रॅटेजी विकसित करण्यासाठी COVAC1 क्लिनिकल ट्रायलचा एक भाग म्हणून नुकत्याच प्रकाशित झालेल्या दुसऱ्या एका अभ्यासात, पूर्वी कोविड-19 ग्रस्त असलेल्या लोकांमध्ये एक उत्कृष्ट रोगप्रतिकारक प्रतिसाद आढळून आला आणि एक नवीन स्वयं-प्रवर्धक प्राप्त झाला. आरएनए (saRNA) COVID-19 लस तसेच यूके अधिकृत लस⁸. सेल्फ-एम्प्लीफायिंगवर आधारित कादंबरी तोंडी लस उमेदवाराची प्री-क्लिनिकल चाचणी आरएनए माऊस मॉडेलवर उच्च प्रतिपिंड टायटर प्राप्त केले⁹.  

इन्फ्लूएंझा विरूद्ध saRNA लस उमेदवार  

इन्फ्लूएंझा लसी सध्या वापरात असलेले निष्क्रिय व्हायरस किंवा सिंथेटिक रीकॉम्बिनंट (सिंथेटिक HA जनुक बॅक्युलोव्हायरससह एकत्रित) वर आधारित आहेत.¹⁰. एक स्व-विवर्धक mRNA-आधारित लस उमेदवार एकाधिक विषाणूजन्य प्रतिजनांविरूद्ध प्रतिकारशक्ती निर्माण करू शकते. उंदीर आणि फेरेट्सवरील इन्फ्लूएंझा विरूद्ध sa-mRNA bicistronic A/H5N1 लस उमेदवाराच्या प्री-क्लिनिकल चाचणीने क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये मानवांवर शक्तिशाली अँटीबॉडी आणि टी-सेल प्रतिसाद हमी मूल्यमापन केले¹¹.  

स्पष्ट कारणांमुळे COVID-19 विरुद्धच्या लसींवर लक्ष केंद्रित केले गेले आहे. आरएनए प्लॅटफॉर्मच्या वापरासाठी काही प्री-क्लिनिकल कार्ये इतर संक्रमण आणि गैर-संक्रामक विकार जसे की कर्करोग, अल्झायमर रोग आणि वारशाने प्राप्त झालेल्या विकारांसाठी केली गेली आहेत; तथापि, अद्याप कोणतीही saRNA-आधारित लस किंवा औषध मानवी वापरासाठी मंजूर नाही. saRNA आधारित लसींच्या वापरावर अधिक संशोधन करणे आवश्यक आहे जेणेकरुन त्यांची सुरक्षितता आणि मानवी विषयांवर वापरण्यासाठी परिणामकारकता सर्वसमावेशकपणे समजून घ्या.

***

संदर्भ:  

1. प्रसाद यू., 2020. कोविड-19 mRNA लस: विज्ञानातील एक मैलाचा दगड आणि औषधातील एक गेम चेंजर. वैज्ञानिक युरोपियन. 29 डिसेंबर 2020 रोजी प्रकाशित. येथे ऑनलाइन उपलब्ध http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. ब्लूम, के., व्हॅन डेन बर्ग, एफ. आणि अर्बुथनॉट, पी. संसर्गजन्य रोगांसाठी स्वयं-प्रवर्धित आरएनए लस. जीन थेर 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. पोर्सिफ एमएम इत्यादी 2022. स्वयं-प्रवर्धित mRNA लस: कृतीची पद्धत, रचना, विकास आणि ऑप्टिमायझेशन. आज ड्रग डिस्कव्हरी. खंड 27, अंक 11, नोव्हेंबर 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. ब्लॅकनी एके इत्यादी 2021. स्वयं-विवर्धक mRNA लस विकासावरील अपडेट. लस 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. अण्णा ब्लॅकनी; आरएनए लसींची पुढील पिढी: स्वयं-विवर्धक आरएनए. बायोकेम (लंड) 13 ऑगस्ट 2021; ४३ (४): १४–१७. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. स्वयं-प्रवर्धक RNA SARS-CoV-2 लिपिड नॅनोपार्टिकल लस उमेदवार उंदरांमध्ये उच्च तटस्थ अँटीबॉडी टायटर्स प्रेरित करते. नॅट कम्युन 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. SARS-CoV-2 स्वयं-प्रवर्धक RNA लसीची सुरक्षितता आणि इम्युनोजेनिसिटी अँकर केलेले RBD व्यक्त करते: एक यादृच्छिक, निरीक्षक-अंध, फेज 1 अभ्यास. प्रीप्रिंट medRxiv 2022.11.21.22281000; 22 नोव्हेंबर 2022 रोजी पोस्ट केले. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. इलियट टी, इत्यादी. (2022) स्वयं-विवर्धक RNA आणि mRNA COVID-19 लसींसह विषम लसीकरणानंतर वाढलेली रोगप्रतिकारक प्रतिक्रिया. PLOS पॅथॉग 18(10): e1010885. प्रकाशित: ऑक्टोबर 4, 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. केखा, आर., हाशेमी-शहरी, एसएम आणि जेबाली, ए. सेल्फ-एम्प्लीफायिंग आरएनए लिपिड नॅनकण (saRNA LNPs), saRNA transfected Lactobacillus plantarum LNPs, आणि saRNA transfected Lactobacillus Plantarum LNPs, आणि saRNA ट्रान्सफेक्टेड लॅक्टोबॅसिलस प्लॅन्ट-एआरएनए लिपिड नॅनकणांवर आधारित नवीन तोंडी लसींचे मूल्यांकन. -2 रूपे अल्फा आणि डेल्टा. विज्ञान प्रतिनिधी 11, 21308 (2021). प्रकाशित: 29 ऑक्टोबर 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. इन्फ्लूएंझा (फ्लू) लस कशा बनवल्या जातात. येथे ऑनलाइन उपलब्ध आहे https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 18 डिसेंबर 2022 वर प्रवेश केला. 

11. चांग सी., एट अल 2022. स्वयं-प्रवर्धित mRNA बायसिस्ट्रोनिक इन्फ्लूएंझा लस उंदरांमध्ये क्रॉस-रिअॅक्टिव्ह रोगप्रतिकारक प्रतिसाद वाढवतात आणि फेरेट्समध्ये संसर्ग टाळतात. आण्विक थेरपी पद्धती आणि क्लिनिकल विकास. खंड 27, 8 डिसेंबर 2022, पृष्ठे 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***