मोलनुपिरावीर: कोविड-19 च्या उपचारासाठी तोंडी गोळी बदलणारी एक खेळ

मोलनुपीरवीर, सायटीडाइनचे न्यूक्लिओसाइड अॅनालॉग, फेज 1 आणि फेज 2 चाचण्यांमध्ये उत्कृष्ट मौखिक जैवउपलब्धता आणि आशादायक परिणाम दर्शविणारे औषध, मानवांमध्ये SARS-CoV2 विरुद्ध अँटी-व्हायरल एजंट म्हणून काम करणारी जादूची गोळी सिद्ध होऊ शकते. विद्यमान इंजेक्टेबल अँटी-व्हायरल औषधांच्या तुलनेत मोलनुपिरावीरचे मुख्य फायदे हे आहेत की ते तोंडी घेतले जाऊ शकते आणि फेरेट्समधील प्रीक्लिनिकल अभ्यासात 2 तासांत SARS-CoV24 विषाणू काढून टाकल्याचे दिसून आले आहे..

कोविड-19 साथीचा रोग जगभरात फसवणूक करणारा आणि अप्रत्याशित असल्याचे सिद्ध होत आहे. युनायटेड किंगडम सारखे देश हळूहळू पुन्हा उघडत आहेत आणि कमी झालेल्या घटना पाहता लॉकडाऊन शिथिल करत आहेत, तर पुढच्या दाराच्या फ्रान्सला तिसऱ्या लाटेचा सामना करावा लागत आहे आणि भारतासारखे देश सध्या सर्व तयारी आणि क्षमता निर्माण करूनही भूतकाळातील साथीच्या सर्वात वाईट टप्प्याला तोंड देत आहेत. एक वर्ष. कोविड-19 विरुद्ध अनेक उपचारात्मक हस्तक्षेप जसे की डेक्सामेथासोनचा वापर आणि रोगाचा मुकाबला करण्यासाठी फॅविप्रवीर आणि रेमडेसिव्हिर यांसारख्या विषाणूविरोधी औषधांचा वापर करण्याचा प्रयत्न केला गेला असला तरी, 239 अँटी-व्हायरल संयुगे विकसित करून प्रभावी उपचारांचा शोध अजूनही सुरू आहे. विषाणूच्या जीवनचक्राच्या विविध टप्प्यांना लक्ष्य करणे¹. याव्यतिरिक्त, यजमान सेलच्या बंधनात हस्तक्षेप करून पेशींमध्ये व्हायरल प्रवेश रोखण्यासाठी इतर मार्गांची चाचणी केली जात आहे. हे एकतर विकसित प्रथिनेद्वारे केले जात आहे जे व्हायरल स्पाइक प्रथिनांना बांधतात आणि त्यामुळे त्याचा प्रथिनांशी परस्परसंवाद टाळता येतो. ACE 2 रिसेप्टर यजमान सेलवर किंवा विकसित होत असलेल्या ACE 2 रिसेप्टर डिकोयस जे विषाणूच्या स्पाइक प्रोटीनला बांधतात आणि होस्टमध्ये त्याचा प्रवेश रोखतात.  

इतर अनेक औषधे विषाणूजन्य प्रथिनांना लक्ष्य करण्यासाठी तयार केली गेली आहेत जी एकदा विषाणू होस्ट सेलमध्ये प्रवेश करतात, सेल्युलर यंत्रसामग्री ताब्यात घेतात आणि जीनोम प्रतिकृतीसाठी त्यांचा वापर करण्यासाठी आणि शेवटी अधिक विषाणू कण तयार करण्यासाठी स्वतःची प्रथिने बनवू लागतात. अनेक प्रथिनांपैकी, मुख्य प्रथिने लक्ष्य आरएनए-आश्रित आहे आरएनए पॉलिमरसe (RdRp) जो RNA ची कॉपी करतो. RdRp ला व्हायरल RNA मध्ये समाविष्ट करण्यासाठी शास्त्रज्ञांनी अनेक न्यूक्लियोसाइड आणि न्यूक्लियोटाइड अॅनालॉग्स वापरल्या आहेत ज्यामुळे शेवटी RdRp जाम होतो आणि व्हायरल प्रतिकृती थांबते. अशा अनेक अॅनालॉग्सचा वापर केला गेला आहे जसे की फॅविपिरावीर आणि ट्रायझाव्हिरिन, दोन्ही मूळतः फ्लूच्या विषाणूंचा सामना करण्यासाठी डिझाइन केलेले; रिबाविरिन, श्वासोच्छवासाच्या सिंसिटिअल व्हायरस आणि हिपॅटायटीस सी साठी वापरले जाते; galidesivir, इबोला, झिका आणि पिवळ्या तापाच्या विषाणूंची प्रतिकृती रोखण्यासाठी; आणि रिमडेसिव्हिर, मूलतः इबोला विषाणूविरूद्ध वापरले जाते. 

जरी लसीकरणामुळे संसर्ग झाल्यानंतर रोगाची तीव्रता कमी होण्याच्या स्वरूपात काही आशा मिळते, तरीही ते संक्रमणाचा प्रसार रोखू शकत नाही. प्रभावी लसीकरणानंतरही लोकांना संसर्ग होऊ शकतो, जे अँटी-व्हायरल एजंट्सचा शोध वेगवान करण्यासाठी पुरेसे कारण आहे.¹, ब्रॉड स्पेक्ट्रम आणि विशिष्ट दोन्ही (जसे आपल्याकडे जीवाणूंविरूद्ध प्रतिजैविकांचे शस्त्रागार आहे). अलीकडील उल्लेख म्हणजे मोलनुपिरावीर नावाचे औषध आहे, हे सायटीडाइनचे न्यूक्लियोसाइड अॅनालॉग आहे, जे तोंडी घेतले जाऊ शकते आणि कोरोनाव्हायरस संसर्गाचा सामना करण्यासाठी दर्शविले गेले आहे. डेनिसन आणि सहकाऱ्यांनी नोंदवले की मोलनुपिरावीरने उंदरांमध्ये SARS-CoV-2 सह एकाधिक कोरोनाव्हायरसची प्रतिकृती कमी केली.². मानवी फुफ्फुसातील ऊती असलेल्या उंदरांमध्ये व्हायरल प्रतिकृती 100,000 पट कमी झाल्याचे दिसून आले आहे.³. फेरेट्सच्या बाबतीत, मोलनुपिरावीरने केवळ लक्षणे कमी केली नाहीत तर 24 तासांच्या आत शून्य विषाणूचा प्रसार देखील केला.⁴. या अभ्यासाचे लेखक असा दावा करतात की हे तोंडी उपलब्ध औषधाचे पहिले प्रात्यक्षिक आहे जे SARS-CoV-2 चे संक्रमण वेगाने अवरोधित करते. विशेष महत्त्व हे होते की मोलनुपिरावीर उपचाराने स्त्रोत आणि संपर्क प्राण्यांच्या दीर्घकाळापर्यंत थेट जवळ असूनही उपचार न केलेल्या थेट संपर्कांमध्ये विषाणूचा प्रसार रोखला गेला. या संपूर्ण ब्लॉकचा यशस्वी प्रसार रोखण्यात मदत होऊ शकते SARS-CoV-2 विषाणू. हॅमस्टरमधील दुसर्‍या प्रीक्लिनिकल अभ्यासात, मोलनुपिरावीर, फॅविपिराविरच्या संयोगाने, केवळ मोल्नुपिरावीर आणि फॅविपिरावीरच्या उपचारांऐवजी विषाणूजन्य भार कमी करण्यासाठी एकत्रित सामर्थ्य दर्शवले.⁵.  

एकूण 130 विषयांमध्ये निरोगी स्वयंसेवकांना मौखिक प्रशासनानंतर मोलनुपिरावीरची सुरक्षा, सहनशीलता आणि फार्माकोकाइनेटिक्सचे मूल्यमापन करण्यासाठी डिझाइन केलेले यादृच्छिक, दुहेरी-आंधळे, प्लेसबो-नियंत्रित, फर्स्ट-इन-ह्युमन अभ्यास असे दर्शविते की मोलनुपिरावीर चांगले सहन केले गेले होते, ज्यामध्ये कोणतेही महत्त्वपूर्ण नाही. प्रतिकूल घटना^6,7. या निष्कर्षांच्या आधारे, 2 गैर-रुग्णालयात दाखल झालेल्या रूग्णांमध्ये फेज 202 चा अभ्यास केला गेला आणि लवकर आजारी असलेल्या लोकांमध्ये संसर्गजन्य विषाणूमध्ये झपाट्याने घट झाल्याचे दिसून आले. Covid-19 molnupiravir सह उपचार. हे परिणाम आशादायक आहेत आणि जर अतिरिक्त फेज 2/3 अभ्यासांद्वारे समर्थित असेल⁸ जे चालू आहेत आणि टप्पा 3 चा अभ्यास ज्यांना पुढे जाण्यास मदत केली गेली आहे ते उपचार आणि SARS-CoV-2 विषाणूचा प्रसार रोखण्यावर महत्त्वपूर्ण परिणाम करू शकतात, जो जगभरातील बहुतेक देशांमध्ये पसरत आहे आणि विकसित होत आहे. वर नमूद केलेल्या चाचण्यांमध्ये मोलनुपिरावीरने आशादायक परिणाम दाखविल्यास, ते मोठ्या प्रमाणात उत्पादन करण्यासाठी मोठ्या प्रमाणावर आणि प्रभावी उत्पादन पद्धतींची हमी देईल. जॅमिसन आणि सहकाऱ्यांच्या अलीकडील अभ्यासात सायटीडाइनपासून मोलनुपिराविर बनवण्याच्या क्रोमॅटोग्राफी मुक्त एन्झाईमॅटिक द्वि-चरण प्रक्रियेचे वर्णन केले आहे, पहिल्या टप्प्यात एन्झाइमॅटिक अॅसिलेशनचा समावेश आहे आणि त्यानंतर अंतिम औषध उत्पादनासाठी ट्रान्समिनेशन समाविष्ट आहे.⁹. बाधित देशांना विशेषत: विकसनशील आणि अल्प-विकसित देशांना परवडणाऱ्या किमतीत औषध उपलब्धता सक्षम करण्यासाठी किफायतशीर प्रक्रिया विकसित करण्यासाठी व्यावसायिक वापरासाठी औषध उत्पादन वाढवताना हे विशेषतः उपयुक्त ठरेल. 

***

संदर्भ  

1. सेवा आर., 2021. शस्त्रास्त्रांसाठी कॉल. विज्ञान  १२ मार्च २०२१: खंड. 12, अंक 2021, पृ. 371-6534. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. मौखिकरित्या जैव-उपलब्ध ब्रॉड-स्पेक्ट्रम अँटीव्हायरल मानवी वायुमार्गाच्या एपिथेलियल सेल कल्चरमध्ये SARS-CoV-2 आणि उंदरांमध्ये एकाधिक कोरोनाव्हायरस प्रतिबंधित करते. विज्ञान अनुवादित औषध. 29 एप्रिल २०२०: खंड. 2020, अंक 12, eabb541. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE इत्यादी. SARS-CoV-2 संसर्गावर EIDD-2801 द्वारे प्रभावीपणे उपचार आणि प्रतिबंध केला जातो. निसर्ग 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK उपचारात्मकरित्या प्रशासित रिबोन्यूक्लिओसाइड अॅनालॉग MK-4482/EIDD-2801 फेरेट्समध्ये SARS-CoV-2 ट्रान्समिशन ब्लॉक करते. नॅट मायक्रोबायोल 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Molnupiravir आणि Favipiravir यांच्या एकत्रित उपचारांमुळे व्हायरल जीनोममधील उत्परिवर्तनांच्या वाढीव वारंवारतेद्वारे SARS-CoV2 हॅमस्टर संसर्ग मॉडेलमध्ये प्रभावीपणाची लक्षणीय क्षमता दिसून येते. पूर्वमुद्रण. BioRxiv. 01 मार्च 2021 रोजी पोस्ट केले. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. पेंटर डब्ल्यू., होल्मन डब्ल्यू., इत्यादी 2021. SARS-CoV-2 विरुद्ध क्रियाकलाप असलेले नॉव्हेल ब्रॉड-स्पेक्ट्रम ओरल अँटीव्हायरल एजंट, मोलनुपिरावीरची मानवी सुरक्षा, सहनशीलता आणि फार्माकोकाइनेटिक्स. प्रतिजैविक एजंट आणि केमोथेरपी. 19 एप्रिल 2021 रोजी ऑनलाइन प्रकाशित. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. निरोगी स्वयंसेवकांना तोंडी प्रशासनानंतर EIDD-2801 ची सुरक्षितता, सहनशीलता आणि फार्माकोकाइनेटिक्सचे मूल्यांकन करण्यासाठी यादृच्छिक, दुहेरी-अंध, प्लेसबो-नियंत्रित, प्रथम-मानव अभ्यास. प्रायोजक: रिजबॅक बायोथेरप्यूटिक्स, एलपी. ClinicalTrials.gov आयडेंटिफायर: NCT04392219. येथे ऑनलाइन उपलब्ध आहे https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 एप्रिल 2021 रोजी प्रवेश केला.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. कोविड-2 सह रूग्णालयात दाखल नसलेल्या प्रौढांमध्ये MK-3 ची कार्यक्षमता, सुरक्षितता आणि फार्माकोकाइनेटिक्सचे मूल्यांकन करण्यासाठी यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, डबल-ब्लाइंड क्लिनिकल स्टडी 4482/19. प्रायोजक: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov आयडेंटिफायर: NCT04575597. येथे ऑनलाइन उपलब्ध आहे https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . 05 मे 2021 वर प्रवेश केला. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., इत्यादी 2021. सायटीडाइनपासून मोलनुपिरावीर (MK-4482, EIDD-2801) च्या मोठ्या प्रमाणात संश्लेषणाच्या दिशेने प्रगती. एसीएस ओमेगा 2021, 6, 15, 10396–10402. प्रकाशन तारीख: 8 एप्रिल 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***